Por volta de 1918, onde hoje se localiza a cidade de Afrânio existia uma fazenda denominada Inveja, de propriedade de Francisco Rodrigues da Silva, depois comprada por Sebastião Coelho.

A população teve início nesse local a partir da construção da Estrada de Ferro Petrolina-Teresina, sendo ali inaugurada e Estação Inveja em 31 de outubro de 1926.Em 31 de junho de 1927 a denominação do pequeno povoado foi mudada para São João por Frei Fortunato na ocasião em que celebrava ali a primeira missa e lançava a pedra fundamental da construção da igreja de São João Batista. O iniciador da capela foi Joaquim Manoel Gomes (Joça) que pediu a permissão do frei José para Dona Ana de Lima Ramos na mesma época ao invés de fazer esforço para celebrar as novenas no Caboclo, celebrasse lá mesmo. Na mesma época chegou Jubelino Albuquerque Cavalcanti, sugerindo então que São João Batista fosse padroeiro da localidade.

Em 1932, o povoado de São João passou a categoria de vila e logo depois a distrito de Petrolina, sendo comumente chamado de São João de Afrânio, em referência ao engenheiro da estrada de ferro, o Ministro da Viação e Obras Públicas, Afrânio de Melo Franco, pai do jurista Afonso Arinos de Melo Franco.

Pelo decreto Lei Estadual nº 235 de 9 de dezembro de 1932, o distrito de Afrânio adquiriu parte do território de Cachoeira do Roberto também integrante do município de Petrolina. Finalmente, através da lei estadual nº 4.983 de 20 de dezembro de 1963, Afrânio foi elevado à categoria de município autônomo desmembrando – se de Petrolina elevando-se a cidade cuja instalação se deu em 31 de maio de 1964; sendo que na condição de primeiro prefeito “nomeado” cabia a Jose Cavalcanti Ramos (Zelice), que escolheu a data de instalação do município pela em 31 de maio, que era data do aniversário de sua mãe, Petronila Ramos Cavalcanti, que ele julgava uma pessoa relevante na vida comunitária do lugar.